Etude par approche métabonomique de l'altération des voies biochimiques mitochondriales dans la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative progressive et incurable menant à une perte de mémoire, des troubles cognitifs et, à terme, une perte totale d'autonomie. Elle est aujourd'hui la maladie neurologique liée à l'âge la plus commune, et représente la plus grande cause de démence dans la population âgée. De plus, la progression de cette maladie est de plus en plus importante et touche environ 30 millions de personnes de par le monde. Ce nombre devrait dépasser les 60 millions en 2030 et plus de 110 millions en 2050.

La maladie d'Alzheimer est caractérisée par trois paramètres importants : l'accumulation extracellulaire du peptide amyloïde, l'accumulation intracellulaire de la protéine Tau et la perte neuronale. Néanmoins, malgré sa prévalence importante, cette neurodégénérescence est encore mal connue et est au coeur de nombreuses recherches aspirant à la compréhension plus détaillée de son installation et de son évolution.

Ainsi, il apparaît qu'un organite en particulier soit un des instigateurs principaux du développement de la maladie ainsi que de ses effets délétères sur les structures nerveuses : la mitochondrie. Structure cellulaire clef dans la production d'énergie, son implication dans la perte neuronale est multiple et reste encore hypothétique. Cependant, les voies métaboliques qu'elle héberge peuvent se révéler être des cibles intéressantes pour espérer comprendre et moduler le mécanisme neurodégénératif.

C'est dans ce cadre que s'inscrit l'objectif principal de notre étude : la détermination de l'empreinte biochimique de la pathologie vue à la lumière de la métabonomique qui établit le profil métabolique d'un organisme par l'analyse spectroscopique de ses biofluides périphériques. Cette méthode appliquée aux humains et aux animaux étudie principalement les urines et le sang mais aussi le liquide céphalorachidien (LCR) et la salive. Cependant, adaptée à la culture cellulaire, elle permet l'analyse d'extraits extra- et/ou intra-cellulaires. Les techniques spectroscopiques utilisées au laboratoire privilégient la résonance magnétique nucléaire du proton (1H-RMN) à la spectrométrie de masse (MS).

L'analyse de LCR de patients atteints de la maladie ont ainsi montré des résultats en parfaite cohérence avec la littérature : par comparaison à un groupe contrôle de patients non atteints de neurodégénérescence, la maladie d'Alzheimer montre un trouble important des voies énergétiques mitochondriales ainsi que des voies glutamatergiques et cholinergiques.
Afin d'établir un modèle expérimental pertinent et fiable de la pathologie, une culture cellulaire de neuroblastomes SH-SY5Y développée au laboratoire INSERM « Alzheimer et Tauopathies » de Lille a été utilisée. Cette culture cellulaire a la particularité d'avoir subi une transfection du gène codant pour la protéine APP, responsable par clivage toxique de la production du peptide amyloïde. Ainsi, différentes méthodes d'extraction du milieu intracellulaire ont été réalisées. Des métabolites caractéristiques de la pathologie humaine (alpha-cétoglutarate, glutamate, acétate, pyruvate) ont pu être ciblés de manière efficace, démontrant l'implication de la mitochondrie et notamment du cycle de Krebs et de la chaine respiratoire. Ces résultats, comparables aux profils métaboliques décelés dans le LCR des patients, sont très prometteurs et encourageants. En effet, ils suggèrent que des voies biochimiques mitochondriales sont altérées par la présence du peptide amyloïde et que leur modulation pourrait atténuer la progression de la pathologie.