Synthèse de molécules d'intérêt pharmaceutique. Contribution à la synthèse des bastadines

Synthèse de molécules d'intérêt biologique. Contribution à la synthèse des bastadines.

Résumé

Les métabolites constituent un domaine biochimique dont l'intérêt est en constante progression. En effet, ces molécules sont biologiquement actives et utilisées dans les traitements thérapeutiques.
Ce travail s'intéresse à la synthèse chimique de macromolécules à partir de métabolites synthétisés par voie enzymatique.
La mise au point de culture d'Erwinia herbicola a permis de réaliser la synthèse de métabolites : L-dopa et dopamine.
Via un schéma réactionnel chimique à partir de dopamine, nous nous sommes intéressés à la synthèse des bastadines (bis-diaryléthers) en phase hétérogène. Cette famille de molécules d'origine naturelle, est produite par des algues marines de l'océan pacifique, en très faible quantité et possède des propriétés anti-angiogéniques, antimicrobiennes, antivirales, antifongiques, antisalissure et sont cytotoxiques pour notamment les cellules P388 de la leucémie. Pour toutes ses propriétés, les laboratoires médicaux testent abondamment l'efficacité des macromolécules ayant la structure des bastadines ou un squelette similaire. L'étude de la synthèse complète de ces molécules est récente (années 2000) et en constante évolution. Le squelette des bastadines (divisé en deux fragments gauche et droit) contient deux liens amides et deux liens diarylethers dont les étapes de réalisation doivent être optimisées en termes de rendement.

La synthèse complète des bastadines développée à ce jour par C. Couladouros (E.A. Couladouros et al. 2005) en phase homogène, nécessite beaucoup d'étapes avec un rendement global de synthèse extrêmement faible (moins de 1%).
L'originalité de la synthèse proposée dans ce travail, est d'effectuer les réactions en phase solide, en phase hétérogène. En effet, le fragment de gauche de la bastadine peut être réalisé via une réaction de couplage en milieu basique entre la dopamine modifiée sur support solide et un sel de diaryliodonium. La synthèse en phase solide permet de réduire de façon conséquente les pertes de rendement lors des étapes de purification. Après obtention des fragments gauche et droit, un assemblage est réalisé afin d'obtenir la macromolécule complète de la bastadine.

Mots-clés : Bastadine, L-dopa, métabolite, dopamine, molécule macrocyclique, synthèse en phase solide, SOPS.